El alimento de los huesos para ‘crear’ penicilina

La penicilina fue uno de los primeros medicamentos que se produjeron industrialmente y también uno de los que más se utiliza en todo el mundo. Fue un antibiótico que revolucionó la medicina. Una serendipia que consiguió vencer a un importante número de microorganismos responsables de producir infecciones. Aunque han pasado casi 90 años desde que Alexander Fleming se topara con el hongo productor de penicilina capaz de matar bacterias, aún los procesos implicados en la biosíntesis de este antibiótico no han sido completamente caracterizados.

Y es que la medicina es una ciencia abierta, donde cada profesional aporta su conocimiento con la meta de mejorar la calidad de vida de las personas. Por eso, el Instituto de Biotecnología de León (Inbiotec) decidió ahondar más en el conocimiento sobre Penicillium chrysogenum, un hongo filamentoso empleado por la industria farmacéutica para la obtención de la penicilina y que crece sobre el pan y otra variedad de alimentos: frutas, verduras, vino y... productos lácteos. Sí, aunque pueda parecer de otro planeta, P. chrysogenum también podría producir penicilina cuando fermenta sobre estos últimos productos, empleando calcio que, según comenta el investigador Carlos García-Estrada, tiene un «efecto positivo» sobre la producción de penicilina. «Forma complejos con diversas moléculas, entre las que se encuentran los fosfopéptidos de caseína, los cuales contribuyen al transporte de calcio a través de la membrana celular».

El proyecto, publicado en la revista Journal of Proteomics, descubrió que los fosfopéptidos resultantes de la hidrólisis de la caseína de la leche y el calcio estimulan la formación de los precursores de la penicilina, así como la de las enzimas que la biosintetizan en los microcuerpos del hongo filamentoso, que son pequeños compartimentos intracelulares donde ocurre parte de la formación del antibiótico.

Para García-Estrada, la innovación reside en la aplicación de la ingeniería reversa, es decir, una vez que se tiene conocimiento del efecto beneficioso que ejerce un compuesto, tratar de obtener toda la información posible de los mecanismos moleculares responsables de dicho efecto. Además, añade que la peculiaridad del trabajo radica en el análisis de la respuesta global, definida a través de la variación de la traducción del ARN mensajero a proteínas, que manifiesta el hongo productor de la penicilina al añadirse dos compuestos que ejercen el papel sinérgico sobre la producción de dicho medicamento. «No deja de sorprender que a pesar de que Penicillium chrysogenum y la producción de penicilina hayan sido estudiados de forma amplia, todavía queden procesos por caracterizar, sugiriendo que, a pesar de que los incrementos de producción hayan aumentado del orden de más de 100.000 veces respecto a las cepas originales aisladas por Fleming, aún puede existir margen de mejora», expone el investigador del Instituto de Biotecnología de León.

La tecnología utilizada para llegar a esta conclusión es la proteómica. En las últimas décadas la forma de analizar las respuestas biológicas ha pasado de estudios individuales de un gen o proteína a estudiar los genes o proteínas que componen una célula o un organismo al mismo tiempo. «Hasta hace poco era como estudiar una población a base de hacer fotos individuales de sus moradores, mientras que ahora podemos hacer fotos aéreas de toda una ciudad y tenemos capacidad de analizarlas y comprenderlas», explica, antes de incidir en que son técnicas que requieren equipamientos caros y que evolucionan de forma muy rápida, por lo que ser competitivos es «difícil» por medios y especialización necesaria del personal, lamenta Carlos García-Estrada.

El descubrimiento de este equipo leonés se basa en un grupo de proteínas que se inducen cuando está presente el calcio en el medio de cultivo y curiosamente entre las proteínas aparecen tres más directamente implicadas en la síntesis del antibiótico. Además, se ha detectado que el mecanismo encargado de que la penicilina salga del hongo productor hacia el medio del cultivo, lo que facilita su posterior purificación, también se ve potenciado por la presencia del calcio. Por tanto, no sólo fomenta la producción de penicilina, sino que hace que ésta se secrete al medio de cultivo. Unas conclusiones que permiten posteriormente crear mediante ingeniería genética microorganismos a la carta modificados únicamente en aspectos relacionados con la productividad. En otras palabras, un proceso «más controlado y optimizado».

No son los únicos que aplican técnicas ómicas a diferentes procesos biológicos, lo cual, en su opinión, facilita el intercambio de conocimientos a nivel nacional y por supuesto internacional. Lo que sí que es una marca de Inbiotec es intentar tener a varios especialistas de las diferentes técnicas en el centro lo que posibilita dar «una respuesta más global» a los problemas tanto de los clientes como de las propias líneas de investigación.

El instituto leonés lleva varios años estudiando la respuesta global de este hongo ante diversos estímulos con el fin de recabar información que permita conocer las bases moleculares sobre las que se fundamenta la capacidad de este hongo para producir penicilina. En concreto, el papel del calcio y los fosfopéptidos se comenzaron a estudiar hace aproximadamente dos años en colaboración con la Universidad de León (ULE). Además, este proyecto está integrado en una línea de investigación que tiene como objetivo determinar los mecanismos moleculares implicados en la mejora de la producción de los microorganismos importantes para el sector farmacéutico, y durante este año cuenta con financiación de la Junta de Castilla y León a través de la Agencia de Innovación, Financiación e Internacionalización (ADE).

La idea, rememora Carlos García-Estrada, surgió en relación con dos fenómenos conocidos de la biotecnología aplicados a hongos filamentosos de interés industrial. Por un lado, está el efecto positivo que tiene el calcio sobre la producción de penicilina y, por otro, el efecto estimulador de los fosfopéptidos sobre el mecanismo de secreción de proteínas en otros hongos como Aspergillus. «Debido a que el calcio forma complejos con diversas moléculas, entre las que se encuentran los fosfopéptidos de caseína, se nos ocurrió la idea de analizar y evaluar los mecanismos del efecto sinérgico de estos dos compuestos sobre la producción de penicilina», expone.

El plan estratégico de Inbiotec para los próximos años sigue dos líneas de actuación. La primera se centra en la realización de proyectos de I+D+i financiados por diferentes administraciones en programas competitivos; además de la contratación directa por parte de empresas del sector farmacéutico, cosmético o agroganadero. La segunda tiene su origen en el Programa de Capacitación y Apoyo I+D+i Empresarial de la ADE Centr@Tec, dedicado al apoyo a emprendedores, pymes y empresas de Castilla y León. Este centro participa a través de la realización de jornadas de innovación, estudios de factibilidad técnica a emprendedores o talleres formativos relacionados con la biotecnología y áreas de conocimiento afines.

Carlos García-Estrada (Investigador): «La difusión de la ciencia es una asignatura pendiente»

Carlos García-Estrada, investigador del Instituto de Biotecnología de León (Inbiotec), considera que los últimos años no han sido ni mucho menos los mejores para la investigación de Castilla y León. A la sombra la crisis económica, manifiesta que los científicos han tenido que fijar sus esfuerzos en Europa para obtener financiación. «Toda investigación novedosa es un proceso a largo plazo que no asegura resultados exitosos por el riesgo contraído, lo que hace que se vea muchas veces como un gasto innecesario y no como lo que realmente es, una inversión», indica.

Sin embargo, asegura que el carácter emprendedor de Castilla y León está dando «agradables sorpresas». Pone como ejemplo el centro leonés, donde llegan emprendedores buscando apoyo técnico para ideas «realmente buenas».

Para García-Estrada, la recesión económica ha afectado, y aún afecta, a todos los niveles de edad y no sólo a los jóvenes. «Todos los años en Inbiotec recibimos estudiantes del último año de grado o de máster procedentes no solo de la Universidad de León, sino de otras universidades españolas, y vemos sus inquietudes y sus problemas para continuar con su carrera investigadora. En la medida de lo posible, intentamos que vivan en primera persona cómo funcionan las cosas en un laboratorio y siempre les ayudamos a continuar», reconoce. Eso sí, también han visto cómo sus alumnos hacen las maletas y sorprenden a laboratorios de Reino Unido o Alemania. «Actualmente es mucho más difícil conseguir becas o contratos de investigación que una década atrás, pero los estudiantes tienen más claro qué opciones existen para ellos».

A nivel autonómico y provincial, opina que ha habido un periodo de tiempo de más o menos cinco años donde los apoyos a la I+D+i han sido «escasos o nulos». «Afortunadamente, están girando las tornas y las administraciones están viendo que la inversión en investigación tiene un retorno social y económico como está sucediendo en otras comunidades», apunta Carlos García-Estrada, antes de añadir que programas como Centr@Tec de la Junta de Castilla y León suponen «una sólida apuesta» que el tejido investigador espera que sea «continuada». No obstante, advierte de que aún queda mucho camino por recorrer.

En su opinión, a la sociedad sí que le gusta la innovación y el talento, pero a veces no es muy consciente de cómo valorarlo fuera de unos recortes de prensa. «La difusión de la ciencia es una asignatura pendiente en España y, posiblemente, antes de culpar a la sociedad de cómo reconoce el talento, debemos plantearnos los que estamos en ciencia si sabemos transmitir de manera sencilla lo que hacemos». «El hecho –prosigue– de que estén apareciendo en la parrilla de televisión programas de carácter científico es un gran paso adelante en la divulgación científica. Si la sociedad conoce realmente el esfuerzo que supone cada avance sabrá valorarlo».