El dueto que evita las dolencias del ‘segundo cerebro’

Sienten como si un tren de repente descarrila. Los pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales –fundamentalmente Crohn y colitis ulcerosa– pueden llegar a ir hasta quince veces al lavabo en un día. No entienden lo que sucede a su cuerpo. Y es que presentan periodos de actividad y otros en los que las dolencias están dormidas. Cuando despiertan, sufren dolores abdominales, diarreas a veces acompañadas con fiebre, hemorragias intestinales, falta de apetito, dificultades en la absorción de nutrientes, anemia y fatiga.

Patologías que surgen de la interacción de factores ambientales sobre individuos que tienen una predisposición genética, y cursan con la inflamación de diferentes zonas del intestino grueso y delgado. Aunque de manera inicial suelen ser episódicas, tienen tendencia a cronificar. Es entonces cuando pueden producir complicaciones serias que a veces requieren la eliminación de la porción dañada del intestino mediante cirugías muy agresivas.

Sus efectos sobre la calidad de vida son importantes. Muchas personas tienen que abandonar sus profesiones porque el estrés no es buen consejero de las enfermedades que afectan al segundo cerebro. La incidencia en España está en alrededor de 5.000 nuevos casos diagnosticados cada año y es muy similar a otros países industrializados de nuestro entorno. Por el contrario, la incidencia en países en desarrollo suele ser más baja, y la razón de esa diferencia es todavía desconocida. La prevalencia se sitúa en torno al 0,3% de la población del mundo occidental, por lo que aproximadamente unas 100.000 personas sufren estas patologías en España.

En la mayor parte de los casos se tratan de forma sintomática con agentes antiinflamatorios e inmunosupresores dirigidos a controlar la inflamación. Lo ideal sería poder presentir estas dolencias que pueden llevar a la aparición de cáncer, puesto que la inflamación crónica ofrece un nicho favorable al desarrollo tumoral. Y el cáncer de colon se coloca en las primeras posiciones. Un grupo de investigadores del Centro del Cáncer de Salamanca ha identificado un mecanismo molecular que previene estas enfermedades.

El laboratorio se ha interesado en estudiar sobre todo ATG16L1, una de las proteínas sobre las que versa la publicación. «Se trata de una molécula clave en la regulación de la autofagia, un proceso que determina la respuesta de la célula a situaciones de estrés y controla la eliminación de componentes celulares dañados u obsoletos», explica Felipe X. Pimentel, científico del Centro del Cáncer de Salamanca.

De manera reciente expone que se ha visto que la autofagia interviene en la prevención de múltiples dolencias y ATG16L1 es un caso paradigmático en este contexto, puesto que una forma ligeramente modificada de esta proteína –la forma T300A– es una de las 200 variantes génicas que incrementa el riesgo de sufrir la enfermedad de Crohn. Sin embargo, agrega que ATG16L1 parece tener funciones adicionales a la regulación de la autofagia, y estas funciones son llevadas a cabo por una parte de la molécula –el dominio WD40– que es «prescindible» para regular la autofagia y por tanto su función es «bastante desconocida».

En este sentido, Pimentel explica que «la variante T300A no altera la función autofágica de ATG16L1, sino que parece modificar las funciones pobremente conocidas del dominio WD40». «Esto indica –prosigue– que al estudiar las posibles funciones de este dominio estaremos también conociendo qué procesos biológicos se alteran para favorecer el desarrollo de la enfermedad de Crohn». 

El laboratorio salmantino lleva varios años investigando las funciones moleculares del dominio WD40 desde diferentes puntos de vista. Recientemente, han realizado una serie de experimentos para identificar otras proteínas que se unen a este dominio, y han llegado a la conclusión de que A20 –una proteína ya conocida, no relacionada con ATG16L1 y de la cual ya se sabía que es capaz de regular las respuestas inflamatorias– lo hace.

En estudios posteriores estos científicos han visto que la unión entre ambas proteínas modifica su función, de forma que tanto su abundancia en la célula como las propiedades funcionales de cada una en la regulación de la autofagia –en el caso de ATG16L1– o en el control de la inflamación –en el supuesto de A20– se ven modificadas en presencia de la otra proteína. Además, utilizando ratones modificados genéticamente en colaboración con el grupo del doctor Geert Van Loo en Bélgica, han comprobado que cuando falta cualquiera de las dos simultáneamente se produce de forma espontánea un proceso inflamatorio muy agresivo y similar a la enfermedad de Crohn humana. Por tanto, Felipe X. Pimentel concluye que «la interacción física entre ATG16L1 y A20 constituye un nuevo punto de integración de diferentes señales biológicas que actúan conjuntamente para prevenir las enfermedades inflamatorias intestinales».

Comenta que «desgraciadamente» este trabajo no tiene ninguna ventaja a corto plazo porque es «un descubrimiento básico» sobre cómo funcionan los mecanismos que previenen la enfermedad inflamatoria intestinal, «una aportación puntual y discreta» que afecta a dos de las 200 proteínas que se sabe que están implicadas en estas dolencias. «Nuestro trabajo no sugiere nuevas formas de terapia, simplemente aporta información sobre cómo se mantiene bajo control la homeostasis intestinal», subraya para, a continuación, agregar que estas aportaciones y otras que siguen esta línea ayudarán a conocer con detalle los mecanismos que utiliza el intestino para prevenir las patologías inflamatorias intestinales, y ello hará más probable saber qué se estropea cuando surgen estas dolencias y cómo arreglar el problema.

No obstante, Pimentel lanza un mensaje optimista a la sociedad: «A día de hoy se están haciendo múltiples esfuerzos tanto desde el punto de vista de la investigación básica como clínica y farmacológica para estudiar estas enfermedades e intentar encontrar terapias y formas de prevención que sean más efectivas que las disponibles actualmente».

El proyecto, que ha sido publicado en la revista Nature Communications, utiliza tecnologías y métodos clásicos y ampliamente conocidos para estudiar la unión física entre dos proteínas, analizar sus funciones y modificar genéticamente el genoma del ratón para hacer que únicamente las células del epitelio intestinal –«y no las demás, puesto que ello podría ser letal», apostilla– carezcan de las proteínas de interés.

No es el único grupo de investigación que trabaja en esta línea, si bien, tal y como expone, cada uno de ellos enfoca su estudio de forma diferente dependiendo de su historial investigador y de sus fortalezas temáticas y metodológicas. Algunos lo hacen desde el punto de vista inmunológico, otros bajo el prisma del microbioma, otros analizan la genética de la susceptibilidad a sufrir estas enfermedades. A los salmantinos siempre les ha interesado más los aspectos moleculares, es decir, los mecanismos primarios que regulan la función de las proteínas.

En los próximos años van a seguir intentando identificar nuevas moléculas que se unen al dominio WD40 de ATG16L1 con la meta de saber cómo las proteínas autofágicas funcionan en otras actividades adicionales no vinculadas a lo que se entiende como autofagia canónica, e identificar el papel de estas actividades no canónicas en la prevención de diferentes patologías. En este caso se han centrado en el estudio de las enfermedades inflamatorias intestinales, pero también les interesan el cáncer o las infecciones bacterianas.

FELIPE X. PIMENTEL / CIENTÍFICO CENTRO DEL CÁNCER DE SALAMANCA

«Con la financiación disponible  resulta difícil competir en igualdad de condiciones»

Felipe X. Pimentel, científico titular del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, asegura que en España hay excelentes investigadores de todos los niveles que hacen investigación de calidad, sin embargo, lamenta que la realicen en inferioridad de condiciones con respecto a otros grupos que trabajan en los países del entorno. «La financiación disponible está muy por debajo de la de esos países, y así resulta muy difícil competir en igualdad de condiciones». 

En su opinión, los jóvenes han salido «perjudicados», ya que les resulta «complicado» iniciar una carrera investigadora por falta de becas o de recursos en los laboratorios donde hacen su tesis doctoral. Pero no son los únicos que la recesión les ha golpeado con toda su virulencia. Los ‘menos jóvenes’, dice, tienen problemas para arrancar un laboratorio con pocos fondos. Y los investigadores establecidos, agrega Pimentel, tienen que cerrar líneas de investigación o directamente cerrar el laboratorio por falta de financiación después de años de actividad. «Es frustraste. España está salpicada de las tres situaciones, todas ellas tristes y lamentables», se queja.

El científico del Centro del Cáncer de Salamanca afirma que hay recursos para trabajar, si bien son escasos. «Los que obtienen recursos reciben menos de los necesarios. Y muchos otros ni siquiera reciben fondos puesto que se quedan por debajo de la línea de corte para la concesión de proyectos. Así es difícil ser punteros», resume para, a continuación, señalar que, además de incrementar los recursos disponibles, las administraciones públicas podrían mejorar aspectos logísticos como regularizar el calendario de publicación de las diferentes convocatorias de proyectos y becas, y de su concesión, para poder plantear adecuadamente el trabajo.