El ‘soldado’ en guerra contra el mieloma

El mieloma múltiple es el segundo cáncer hematológico más frecuente y en la actualidad es incurable. La investigación ha avanzado mucho en los últimos años con la incorporación de nuevas terapias, que han cambiado el paradigma de la enfermedad, gracias a las que se ha conseguido aumentar la mediana de supervivencia de los pacientes. En los años 80 era de dos años y en la actualidad supera los 10 ó 15, según las variantes de mieloma.

En esta evolución tan positiva ha sido fundamental la contribución del hematólogo soriano Jesús San Miguel Izquierdo (Almarza, Soria, 1953), que ha dedicado su vida profesional a la investigación centrada en la búsqueda de nuevas terapias para tratar esta enfermedad. Este 'soldado' de la medicina se enfrenta al mieloma múltiple desde finales de la década de los años 70, cuando decidió cursar su tesis doctoral sobre esta enfermedad, al comprobar que

«el mundo del mieloma estaba en tinieblas, no había una caracterización profunda y para el tratamiento solo había un fármaco, entonces decidí que quería ayudar a estos pacientes», explica. 

La extensa labor en este campo médico ha llevado al actual director médico de la Clínica Universidad de Navarra y director científico del Centro de Investigación Médica Aplicada de la Universidad de Navarra (CIMA) a obtener numerosos reconocimientos por sus méritos. Los más recientes han sido el Premio Nacional de Investigación Gregorio Marañón de Medicina, otorgado por el Ministerio de Ciencia e Innovación y el 'Academy Bob Pinedo Cancer Care Award 2020', de la Real Academia de Artes y Ciencias de Holanda. Ambos ensalzan no solo sus aportaciones de conocimiento en el campo de la medicina nacional sino también en el panorama internacional. San Miguel ha impulsado grupos y sociedades nacionales e internacionales como el Grupo Español de Mieloma o la Red Europea en Mieloma (European Myeloma Network), entre otros.

El doctor San Miguel es catedrático de Medicina-Hematología y ha publicado más de 800 trabajos en revistas internacionales. Ha hecho aportaciones sobre diagnóstico y tratamiento del mieloma en más de 20 guías internacionales y ha participado en más de 50 proyectos de investigación.

El trabajo más reciente ha permitido probar una terapia con células CAR-T en enfermos que no tenían otras opciones de tratamiento y habían fracasado a terapias anteriores. Los resultados, que se publicaron en la revista 'The New England Journal of Medicine', son esperanzadores y «por eso, el sueño de la curación, Dios quiera,  no esté tan lejos», comenta San Miguel.

El mieloma múltiple es un cáncer de las células plasmáticas, situadas en la médula ósea, cuyo papel es fundamental en el sistema inmunitario. «A pesar de los importantes avances en el tratamiento la mayoría de los enfermos recaen y terminan siendo resistentes a los fármacos más importantes disponibles hasta la fecha, como son los inhibidores de la proteasa, los inmunomoduladores y los anticuerpos monoclonales», señala San Miguel.

Por ese motivo, se pensó en la terapia con CAR-T que consiste en la modificación genética en el laboratorio de los linfocitos T (una de las principales células del sistema inmune) de manera que sean capaces de reconocer y destruir las células tumorales. Este tipo de terapia ha tenido buena respuesta en niños enfermos de leucemias linfoblásticas que habían recaído y «ahora está dado muy buenos resultados en el mieloma múltiple», detalla Jesús San Miguel.

El ensayo clínico pilotado por el doctor San Miguel fue multicéntrico y pionero a nivel internacional. En el mismo se estudió la capacidad de las células CAR-T de reconocer el antígeno BCMA, presente en las células tumorales del mieloma múltiple. A este nuevo fármaco basado en esas células específicas para el tratamiento de la enfermedad se les llamó idecabtagene vicleucel (ide-cel). Se seleccionaron un total de 128 enfermos para recibir el tratamiento, con dosis crecientes de ide-cel.

Todos ellos eran pacientes que habían sido resistentes a otros tratamientos previos y presentaban un diagnóstico muy agresivo de la enfermedad. Los investigadores valoraron la respuesta general del pacientes al tratamiento  y también anotaron otros aspectos, como el tiempo de respuesta y  la duración de la misma, la libre progresión, la supervivencia y la enfermedad mínima residual, así como los efectos secundarios y la toxicidad. 

El 73% de los pacientes respondieron al tratamiento de manera objetiva, entre los que el 33% lo hicieron con una remisión completa, es decir que no presentaron signos de la enfermedad. La supervivencia libre de progresión de la enfermedad fue de 12 meses, con una dosis óptima de células CAR-T, y de 20 meses en aquellos enfermos que lograron la remisión completa. 

La toxicidad más relevante observada en el ensayo clínico fue la presencia de citopenias (menor número de células sanguíneas), unidad al síndrome de liberación de citoquinas (reacción inmunitaria grave), si bien en la mayoría de los casos fue de carácter leve, lo mismo que la neurotoxicidad, ambas fácilmente controlables.  En resumen, aquellos enfermos que respondieron bien  ganaron en calidad de vida. 

Uno de los CAR-T que se han empleado en la terapia probada en clínica navarra está ya aprobado por la Agencia Europea del Medicamento y otro está a la espera de contar con el visto bueno de la agencia americana. 

Los resultados de este ensayo abren las puertas a una nueva opción terapéutica en pacientes que no tienen otras opciones de tratamiento, «quizá si lo hiciésemos en una fase más precoz podríamos curar la enfermedad», agrega San Miguel, que considera que la inmunoterapia «es una nueva avenida para llegar a la meta», en referencia a la curación del cáncer, «pero combinando el tratamiento en muchos casos con la quimioterapia».

Jesús San Miguel, junto a su equipo de la Clínica de la Universidad de Navarra, ha iniciado ensayos clínicos en pacientes de nuevo diagnóstico que son tratados en primera línea con células CAR-T. En este camino se encuentra el trabajo que está desarrollando el grupo del mieloma múltiple del CIMA, liderado por Bruno Paiva, para estudiar a más de 5.000 pacientes con gammapatía monoclonal de carácter incierto. 

Busca comprender la causas de las transformación desde las fases previas de la enfermedad a tumores incurables del mieloma múltiple, «detección precoz para posibilitar una intervención precoz», concluye San Miguel.