Detectives moleculares de fármacos

La curación del cáncer y su tratamiento sigue siendo uno de los retos clínicos y de la investigación. Aunque los avances en las últimas décadas son esperanzadores todavía queda camino por recorrer. 

En esta senda se encuentran los fármacos degradadores que abren el abanico de las terapias y por los que últimamente han apostado las farmacéuticas, con destacadas inversiones al comprobar su inicial potencial.

Los degradadores de proteínas son prometedores a la hora de abordar enfermedades que antes se consideraban intratables. A diferencia de los medicamentos tradicionales, que actúan bloqueando funciones proteicas específicas, los fármacos degradadores utilizan el proceso de degradación proteica natural de las células para destruir proteínas que son relevantes para la enfermedad.

Sin embargo, la resistencia a estos degradadores no se conoce en su totalidad y todavía no está resuelta. Un estudio dirigido por la doctora soriana Cristina Mayor Ruiz, junto al doctor Antoni Riera, desarrollado en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB), ha logrado avances significativos para comprender los mecanismos de resistencia a estos fármacos.

El equipo de la doctora en biomedicina molecular ha identificado un fármaco, denominado RBS-10, que es capaz de matar de manera selectiva a las células cancerosas que se vuelven resistentes a los fármacos degradadores y además ha descubierto que su mecanismo de acción es similar al de fármacos que se emplean en tratamientos clínicos en la actualidad, lo que abre la puerta a poder utilizar estos últimos para luchar contra la resistencia a los fármacos degradadores y podría ser útil en los tratamientos de cáncer.

Cristina Mayor Ruiz pilota el laboratorio de biología química del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona enfocado en los fármacos degradadores de proteínas. El reciente descubrimiento se enmarca dentro de esa línea de investigación, en la que trabaja en el centro desde el año 2021.

Cristina Mayor Ruiz subraya que aunque determinados tratamientos de cáncer funcionan al inicio de la enfermedad, posteriormente desarrollan mecanismos de resistencia. 

«Los ensayos en laboratorio nos dicen que los fármacos degradadores, como cualquier otra terapia, van a tener potencialmente este problema», puntualiza, por lo que los investigadores de su grupo abordaron el trabajo para identificar un modelo celular que fuese resistente a los degradadores de proteínas, que utilizan la maquinaria celular con un efecto destructor, y así frenar el crecimiento del tumor.

Los resultados han sido prometedores y se ha identificado un fármaco que puede superar la resistencia a los degradadores. Los investigadores abordaron el estudio mediante el uso de un modelo celular más resistente a los degradadores de proteínas conocido hasta la fecha, con el objetivo de encontrar un fármaco capaz de atacar y eliminar las células resistentes.

Para ello llevaron a cabo ensayos con células de cáncer y realizaron un cribado en 100.000 fármacos, empleando diversas tecnologías de las que dispone el IRB. Tras un proceso de optimización y selección química, el equipo identificó el RBS-10. A partir de ahí los investigadores profundizaron en su mecanismo de acción y a través de técnicas de quimioproteómica dieron con una enzima de especial relevancia para la efectividad de este fármaco.

Un análisis más detallado mediante enfoques proteómicos, metabolímicos y genéticos reveló que el RBS-10 actúa como un profármaco, lo que significa que se activa en las células resistentes de cáncer únicamente después de ser metabolizado por la enzima identificada. 

De esta manera, a priori, «cualquier paciente con tumores en los que esta enzima sea prevalente podría utilizar un fármaco que está aprobado en clínica y que funciona como el nuestro, por lo que cabría la posibilidad de matar esas células de cáncer», explica Cristina Mayor Ruiz.

«En este proyecto nos hemos sentido como detectives moleculares haciendo uso de un repertorio de tecnologías punteras para descubrir el fármaco», expone la investigadora y añade que «pensamos que nuestra propuesta es útil, porque hay fármacos que están en uso y se podrían reutilizar para la resistencia de los degradadores».

El equipo de Mayor Ruiz ha sentado las bases para que si un paciente de cáncer se vuelve resistente a un fármaco degradador y tiene el biomarcador que se ha identificado en este estudio, potencialmente, su médico podría emplear en el tratamiento uno de los fármacos que ya está aprobado clínicamente para luchar contra esa resistencia.

Tras este descubrimiento, la comunidad investigadora está más cerca de mejorar los tratamientos contra el cáncer. «Seguimos interesados en entender mejor la resistencia a los fármacos degradadores porque pensamos que puede contribuir a mejorar la vida de los pacientes en un futuro», puntualiza la científica soriana.

Cristina Mayor Ruiz centra su trabajo en el Instituto de Barcelona sobre fármacos degradadores en tres tipos de cánceres: páncreas, pulmón y gastrointestinales. 

Los dos primeros tienen en común la proteína mutada que los causa, mientras que entre los pacientes que sufren el tercero muestran resistencia a los dos años de tratamiento. Recientemente ha incorporado los tumores sólidos pediátricos a estas tres líneas de cánceres.

La joven investigadora soriana de 35 años augura que el futuro es prometedor para la curación del cáncer, dado que cada vez se desarrollan fármacos más sofisticados. 

Tras un excelente curriculum académico, Cristina Mayor Ruiz decidió formarse en fármacos degradadores y lo hizo en Viena, dentro de un grupo especializado, posteriormente se incorporó al IRB de Barcelona para abrir un laboratorio que trabaja en este campo. 

Desde entonces su trayectoria le ha valido para cosechar los primeros reconocimientos. Ha ganado el Premio 60 Aniversario Farmaindustria de Jóvenes Investigadores, concedido el pasado mes de abril, y fue una de los finalistas de los Premios Princesa de Girona de Investigación 2024, entregados también en abril.