El protector natural que hace feliz al cerebro

Descifrar el funcionamiento del cerebro humano es una ardua tarea, uno de los grandes secretos a los que se enfrentan a diario muchos científicos. Quieren escuchar la conversación entre los agentes que participan en el funcionamiento. En este caso, se centran en la charla que se produce entre las neuronas y los astrocitos, que son los encargados de modular el tono o la intensidad. Las alteraciones en esta interacción producen un devastador deterioro cognitivo con un temido nombre, alzhéimer. Ordenar las frases y que todo tenga sentido es el reto final, si bien por el camino se superan obstáculos y retiran los desechos para que no se acumulen y acaben dañando el ordenador de a bordo.

Investigadores del Instituto de Biología Funcional y Genómica, centro mixto de la Universidad de Salamanca y el CSIC, han demostrado que las especies reactivas de oxígeno (ROS, del inglés reactive oxygen species) producidas por los astrocitos ejercen un efecto protector sobre las neuronas. Y lo han hecho mediante el análisis de los resultados obtenidos tras la caracterización del ratón modificado genéticamente, generado por el equipo para reducir la cantidad de especies reactivas de oxígeno en las mitocondrias de los astrocitos. «Observamos que estos ratones muestran pérdida de función neuronal y de memoria a corto plazo. La interpretación es que las ROS mitocondriales de los astrocitos protegen las neuronas y de alguna manera mantienen la función cognitiva», afirma Juan Pedro Bolaños, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Salamanca.

Las especies reactivas de oxígeno, cuando se generan en grandes cantidades y en ambientes sin la suficiente protección con sistemas antioxidantes, producen daño oxidativo en determinadas moléculas, alterando su función, lo que causa daño celular y en el organismo. «Este proceso se llama estrés oxidativo y parece que se asocia a la patología de algunas enfermedades», señala, a la vez que comenta que, de momento, la causa que genera el exceso de ROS en las dolencias se desconoce, aunque se sabe que puede ser porque aumenta la velocidad de su formación o porque disminuye la capacidad de anularlas de los sistemas antioxidantes celulares. «Nuestro trabajo no contradice la hipótesis de que el exceso de especies reactivas de oxígeno está implicado en patologías, sino que la formación natural de ROS por las mitocondrias de los astrocitos facilita la función neuronal y cognitiva».

En este sentido, Bolaños puntualiza que el estudio no echa por tierra la idea –aún no demostrada– de que los compuestos antioxidantes, si se administran de manera adecuada y en situaciones patológicas, puedan servir como un complemento de los sistemas antioxidantes endógenos, lo que evidencia es que la anulación de las especies reactivas de oxígeno naturales en un organismo sano es perjudicial, al menos, en circunstanciales experimentales. Por tanto, subraya que tras esta conclusión «no parece muy adecuado» administrar sustancias con altas dosis de antioxidantes artificiales en sujetos sanos. Esto no quiere decir, declara, que las personas abandonen los hábitos sanos de alimentación, incluyendo el consumo de frutas y verduras que contienen de forma natural antioxidantes.

Este grupo salmantino ya había observado que las mitocondrias –pequeñas máquinas que se encargan de generar la energía de las células– en los astrocitos, producen ROS a una velocidad diez veces mayor que las neuronas. Es más, expone que ya es conocido que esta diferencia se debe a que estas células (los astrocitos) tienen unas mitocondrias poco eficientes desde el punto de vista energético. Sin embargo, dice que las neuronas poseen unas mitocondrias energéticamente muy eficientes, y por tanto producen menos especies reactivas de oxígeno. «Estas observaciones nos impulsaron a investigar para qué quieren los astrocitos tantos ROS generados de forma natural por sus mitocondrias», desvela el catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Usal.

Pero antes de continuar, ¿qué diferencias existen entre astrocitos y neuronas? Ambos constituyen los dos tipos celulares más abundantes del sistema nervioso central. Las neuronas realizan el proceso de neurotransmisión, que básicamente consiste en transmitir señales electroquímicas entre ellas mismas y a los astrocitos, formando redes funcionales de gran complejidad, responsables de la mayoría de las acciones de los seres humanos. «Los astrocitos contribuyen de forma esencial en la neurotransmisión de varias formas; así, modulan las señales electroquímicas de las neuronas y les proporcionan moléculas precursoras de los neurotransmisores –responsables de transmitir las señales eléctricas de una neurona a otra–, además de otros factores imprescindibles para su correcta función», describe.

Este trabajo, publicado en la revista científica Nature Metabolism, se ha realizado en un modelo de ratón que han modificado genéticamente para disminuir las ROS en las mitocondrias de los astrocitos. Por tanto, técnicamente no se puede considerar un estudio preclínico, puesto que no se trata de la administración de un compuesto candidato a fármaco. Sin embargo, Bolaños considera que al haber realizado este estudio en un organismo vivo, los resultados obtenidos son más relevantes que si se hubiera llevado a cabo, por ejemplo, únicamente en células aisladas.

Para el catedrático de la Universidad de Salamanca, la innovación reside en disminuir, pero no anular, las especies reactivas de oxígeno específicamente en las mitocondrias, selectivamente de los astrocitos, en ratón vivo. Ese paso representa en su conjunto «un complejo abordaje, nuevo e inédito», al menos en el campo de estudio de las funciones de las ROS.

En su opinión, esta investigación tiene muchas ventajas, ya que contribuye e incrementa sustancialmente el conocimiento sobre las funciones fisiológicas de las especies reactivas de oxígeno mitocondriales de los astrocitos, lo que ha permitido descubrir moléculas que se alteran por estas ROS y así modular aspectos biológicos importantes que afectan a la neurotransmisión y comportamiento.

De cara al futuro, este equipo salmantino tiene pensado intentar generar un nuevo modelo de ratón, también mediante modificación genética, que permita modular de forma reversible la abundancia de las especies reactivas de oxígeno mitocondriales en distintos momentos de la vida. «Creemos que con esta estrategia, aún por desarrollar, podríamos conocer si las ROS, cuando se generan en determinados momentos de la vida, pueden tener consecuencias a largo plazo, por ejemplo durante el envejecimiento», sostiene Juan Pedro Bolaños.

Su actividad científica, que ha dado lugar a 120 publicaciones y 14 tesis doctorales dirigidas, se centra en descifrar los mecanismos responsables del acoplamiento metabólico y oxidativo en el sistema nervioso central, así como sus implicaciones en patologías neurológicas. Entre sus principales aportaciones destaca la identificación de la vía AMPK-PFKFB3 en la adaptación metabólica de los astrocitos al estrés bioenergético, la identificación de la PFKFB3 como un sustrato de la E3 ubiquitina ligasa APC/C-Cdh1 en el control de la glucolisis, y el papel de la organización de la cadena respiratoria mitocondrial en la comunicación neurona-astrocito en condiciones fisiológicas y patológicas, según recoge la página web del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.